新冠肺炎“炎癥風暴”說 專家提醒不宜過度解讀！

最近關于新型冠狀病毒肺炎（NCP）發生機理的文章甚多，尤其是“炎癥風暴”被常常表述為重要機制。在目前抗擊NCP的關鍵日子里，近期連續發行的第五版NCP（修訂版）診療指南中，均沒有提到NCP病人細胞免疫功能低下的相應治療措施，甚至近日出版的《NCP防治藥物實用手冊》，共47頁，也沒有提到清除自由基、緩解骨髓抑制的相關措施。相反糖皮質激素治療均列出了明確適應癥。那么，NCP的“炎癥風暴”真的常見嗎？NCP的治療是否應該回歸到依據發病機理及其實驗數據的“精準治療”軌道上來？

一、“炎癥風暴”說（丁香園kng-eIf2020-02-10）：正常的炎癥反應是受人體控制的。炎癥風暴或者叫細胞因子瀑布是多種炎癥，如感染（特別是病毒感染）、腫瘤、風濕免疫疾病過程中的一種機體免疫狀態。是指超過了機體承受范圍的炎癥反應，是過度的免疫反應，不受機體控制。NCP在人體內并沒有抗體。病毒一旦出現，全身多處的炎癥因子就會被激活，如MCP-1、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IL-1、IL-6等細胞因子，都被召集到肺部，同心協力消滅肺部病毒。因為產生了過度的細胞因子，在對肺部新冠病毒進行攻擊的同時，這些細胞因子并不能分辨認出肺部正常細胞和病毒感染細胞，就會全部通吃。這樣一來，肺部就可能會出現滲出液，最后形成胸腔積液等。

這個過程可以用“瀑布效應”來解釋，大量細胞因子甚至導致肺臟之外的器官，比如心臟、腎臟、肝臟等器官被攻擊或者因代謝病毒而受損。炎癥風暴發生后，患者特別是合并基礎疾病的病人，極有可能出現全身多器官功能衰竭。比如炎癥風暴發生在肺部，那么過多的免疫細胞和組織液就會積聚，阻塞肺的空氣進出，最終導致死亡。炎癥風暴非�？膳拢�如果發生在老年人和基礎疾病多的病人身上，很快就會出現呼吸加快、血氧飽和度下降、神志不清、肝腎功能損害等癥狀，這也是很多老年人病死率高的一大原因。雖然炎癥風暴在輕癥患者中出現的幾率相對較低，但也有可能發生，千萬不能忽視。應對炎癥風暴：早識別、早干預，主要代表藥物是糖皮質激素。并且密切觀察病人的病情變化，進行CT復查。面對重癥病人，醫務人員需要把控好炎癥風暴這一關，因為病人病情一旦進展，還可能會被第二次炎癥風暴擊垮。早期識別并干預可以盡量防止病情迅速惡化。

二、炎性因子風暴僅在特殊情況下出現（美籍華人喬人立，呼吸與危重癥醫學專家）：“炎癥風暴”，是不正規討論NCP時（例如在微信群）常常聽到的誘惑力名詞，卻不是醫學術語。類似情況一般見于兩種情況：1）炎性介質風暴，見于有效抗感染后，尤其寄生蟲，造成大量感染原壞死物質入血引發的反應；在各種針對免疫分子的單克隆抗體大量作為藥物使用后，免疫紊亂使得這種情況變得多見。2）免疫重建反應，典型見于艾滋病伴發結核患者，在艾滋病得到有效治療后病情反而貌似惡化，機理是免疫力以及炎癥反應能力的恢復。這些情況下可以短期試用激素緩解炎癥反應。但必須再次強調，這些情況都是以原發感染原得到有效控制為必要前提，而且炎癥反應本身多屬自限性。

三、NCP與SARS在臨床上高度同質：

1。病因：均為RNA冠狀病毒，來自野生動物蝙蝠，基因序列同源性79%，最少可以認定為遠方親戚關系。

2。流行病學特點一致。

3。發病機理：1）均系氣道粘膜血管緊張素轉換酶Ⅱ（ACE2）介導進入上皮細胞等。2）細胞介質：NCP資料尚少；SARS：①白細胞產物，超氧負離子、過氧化氫、羥自由基等氧自由基；②調節淋巴細胞活性的細胞因子：IL-2和IL-4為正向因子，IL-10和TGF-B為負向因子；③激活巨噬細胞因子：IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-5-10-12。④調節自身免疫因子IL-6、TNF-a、IFN-α。

4。病理學改變：NCP截至目前無病理學資料。SARS的靶器官主要在肺，脾臟和淋巴結等免疫器官亦是重要侵犯器官之一。部分患者脾臟腫大，但也有部分脾臟縮小，鏡下可見白髓萎縮、淋巴細胞減少、組織細胞增多。部分人淋巴結腫大，鏡下見淋巴濾泡均有萎縮，甚至消失，淋巴細胞減少，有的尚見出血及壞死。

5。臨床表現和特征幾乎一樣。

6。外周血象（白細胞下降、淋巴細胞下降，包括嗜酸性粒細胞下降），T淋巴細胞亞群計數下降（包括CD3、CD4、CD8）及胸部CT變化特征與SARS一樣。均呈現出骨髓抑制和細胞免疫功能下降的特征。

7。治療方案中：1）關于糖皮質激素：NCP推薦劑量甲基強的松龍1-2mg/kg/d，療程3-5天；SARS 指征稍寬，甲基強的松龍2-4mg/kg/d，療程<4周。2）免疫調節：①SARS：胸腺肽、干擾素、靜脈用丙種球蛋白等非特異性免疫增強劑對SARS的療效尚不肯定，不推薦常規使用，SARS恢復期血清的臨床療效尚未被證實，對診斷明確的高危患者，可在嚴密觀察下試用；②NCP指南未提及。3）G-CSF：在SARS與NCP均未提及。4）清除自由基：NCP及SARS均未提及。5）其他藥物治療措施兩者大同小異。

四、從SARS發生機理看NCP的發生機理：

1。通過上述對NCP及SARS各種征象的比較，個人認為NCP與SARS發病機理高度一致或類似。

2.NCP可能的主要發病機理推測（醫學內刊：林夕一夢2020-2-15）：新冠病毒（n-CoV）通過空氣中的飛沫傳入人體，與血管緊張素轉換酶Ⅱ（ACE2）受體結合，首先侵入并造成破壞的是鼻咽眼粘膜下、脾臟、骨髓里的某一群T淋巴細胞等免疫細胞，引起人體免疫力、免疫調節等各個功能損傷，然后導致免疫力低下，甚至局部缺陷。由于病毒自身對肺臟破壞性，加上肺部與外界相通的原因，主要病變出現在肺。同時也有消化系統等多臟病受累，肺部細胞本身損傷加上局部免疫缺陷，導致多種細菌病毒真菌混合感染，最終導致死亡。

3。該病主要影響細胞免疫：①潛伏期感染問題：病毒進入人身內即開始增殖，即不是首先到肺，而是在淋巴細胞和組織，增殖的后果產生免疫力低下和免疫異常，接著出現肺部損害，出現發熱咳嗽。②肺部感染的混合性和復雜性，多見于免疫力低下的病人，而不是“炎癥風暴”。

五、NCP的特殊“干預措施”：

首先特別強調兩點：①大家都在應用的治療不再重復。②在抗病毒藥療效不肯定，疫苗目前又不是一蹴而就的前提下，首先完善檢查，看看各種激素水平，骨髓、外周血細胞學及免疫學變化，然后確定治療方案。

1.NCP損傷的是免疫細胞（NK細胞、淋巴細胞下降），骨髓抑制（白細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞均下降）。在SARS期間，中山大學二院（2004中國醫師進修雜志）<唯一一篇>，用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療淋巴細胞減少，沒有產生負面影響，沒有加重肺炎。當時大家擔心的白細胞作為炎癥反應的主要效應細胞，其顯著增加，可能加重肺部炎癥反應，本文結果解除了我們的擔憂。可能機制：體內rhG-CSF作用后，增加的中性粒細胞和淋巴細胞對抗原反應降低，從而上調患者的免疫功能，下調機體的炎癥反應。

2。實驗室結果明確顯示（鐘南山團隊文章：淋巴細胞下降率82.1%，國內多中心SARS數據：淋巴細胞下降率81.1%）細胞免疫力下降（而T淋巴細胞起源于胸腺），應該常規予以胸腺肽類等增強細胞免疫的藥。

3。自由基是SARS發生機理中的重要介質，維生素C（>3g/d，多篇資料報道其有抗病毒作用）、維生素E、谷胱甘肽類、甘草酸二銨類應常規應用。

4。糖皮質激素：關于“炎癥風暴”，我認為在NCP與SARS一樣，很少見到，臨床所謂多見，主要依據胸部CT變化診斷，缺乏臨床實驗室數據支持。一旦把它作為重要發病機制，由于NCP無特效藥物，這樣會導致糖皮質激素在臨床上的濫用，臨床上會出現更多的混合難治感染者等等。對于NCP，WHO認為：除臨床試驗外，不推薦因病毒性肺炎或成人急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）而系統性應用糖皮質激素。我自己也在《NCP需要關注的30個問題》一文中做了多處表述，整體來講，不論早期、輕癥還是重癥，均不建議使用。

專家介紹

馮起校 呼吸科專家、主任醫師、教授

醫療擅長：肺部腫瘤、胸腔積液、支氣管胸膜瘺、慢阻肺、哮喘的診治。

在呼吸內鏡的局部治療方面拿了三個全國第一，1996年在《內鏡》雜志首先報道了支氣管鏡引導下微波治療肺癌術，1997年在《中華結核和呼吸》首先報道了支氣管支架治療氣道狹窄，2016年3月，《南方日報》等報道完成國內首例內科胸腔鏡引導下肺癌射頻消融術。以第一作者在SCI、《中華結核和呼吸雜志》等核心刊物發表論文80篇，主編書籍5部，參編書籍4部，獲省市成果獎10項。