COVID-19的特點及其對心血管系統的影響

2020年4月15日，心血管頂級雜志Circulation在線發表了武漢大學李紅良教授與加拿大渥太華大學心臟中心的PeterP. Liu教授合作的題為“The Science underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System”的深度綜述文章。該文章圍繞COVID-19對心血管系統的影響，從臨床和基礎的角度對COVID-19進行了系統地梳理和闡述。

當前，隨著新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在全世界范圍內的持續肆虐，COVID-19在全球210個國家的累計確診人數已突破240萬大關，死亡人數超16萬例，已成為國際關注的突發公共衛生事件。

雖然COVID-19的臨床表現以呼吸系統癥狀為主，大量臨床證據表明COVID-19也能夠累及心血管系統。其次，合并心血管疾病的COVID-19患者，病情往往更加嚴重，死亡風險通常更高。因此，闡明COVID-19和心血管系統的關系，對于相關病人的救治以及該疾病的深入理解至關重要。

從流行病學看COVID-19
與心血管系統的相關性

現有的流行病學資料表明，COVID-19患者中合并心血管疾病的比例較高，而該類患者的死亡率也顯著上升。據報道，合并心血管疾病的COVID-19患者死亡率為10.5%，合并高血壓患者的死亡率為6.0%，遠遠高于沒有合并癥的患者（0.9%）。同時COVID-19的感染也可以促進心力衰竭、心肌炎、心包炎、血管炎、心律失常等心血管并發癥的發生。實驗室檢查發現，8-28% COVID-19患者出現肌鈣蛋白的上升，提示合并心肌損傷。而伴有肌鈣蛋白或腦鈉肽（BNP）升高，以及存在潛在的心血管疾病或心血管危險因素的感染者，其重癥率和死亡率均顯著增加。

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）
和COVID-19的特點

和SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2通過其刺突蛋白（Spike）結構與細胞表面的血管緊張素轉化酶2（ACE2）結合，從而侵入細胞。而SARS-CoV-2的親和力是SARS病毒的10到20倍。另外，研究者發現，在SARS-CoV-2 Spike蛋白的S1/S2亞基邊界處具有furin蛋白酶切割位點，該位點能夠增強病毒入侵宿主細胞的能力。SARS-CoV-2屬于RNA病毒，具有高度變異性，能夠在流行的過程中持續突變。另外，SARS-CoV-2在無癥狀感染者中也能夠復制傳播。基于以上特點，COVID-19具有高度傳染性。流行病學數據提示，患有心血管疾病的人群可能更易感染SARS-CoV-2。而COVID-19患者合并的心肌損傷是由SARS-CoV-2直接感染心肌細胞所致，或是由機體炎癥反應引發的二次效應，有待進一步的研究確認。

SARS-CoV-2通過
ACE2和TMPRSS2感染細胞

細胞表面受體ACE2和絲氨酸蛋白酶TMPRSS2是SARS-CoV-2入侵宿主細胞的關鍵蛋白。SARS-CoV-2通過其Spike蛋白與ACE2受體結合，TMPRSS2進一步激活Spike蛋白，促進病毒進入宿主細胞。ACE2和TMPRSS2共同表達于肺臟，心臟，胃腸道，肝臟，腎臟，神經元以及免疫細胞，理論上講，以上均是SARS-CoV-2攻擊的靶標。ACE2和TMPRSS2表達的組織分布特征有助于解釋COVID-19患者的臨床癥狀和實驗室檢查結果。研究表明，在糖尿病，高血壓以及心衰患者中ACE2的表達量和活性顯著增高。另外，ACE2的表達水平具有明顯的性別差異，ACE2位于X染色體，理論上講男性的ACE2數量是女性的一半，但實際上男性受感染的風險并未比女性低，男性患者的死亡率反而高于女性。在心衰患者中，男性外周循環的ACE2明顯高于女性，但ACE2的外周水平并不能直接反映組織的表達。ACE2的組織分布，性別差異，表達水平和SARS-CoV-2感染以及COVID-19的臨床表現之間的關系有待進一步的研究闡明。

病毒和受體的相互作用
以及潛在影響

SARS-CoV-2與ACE2結合并內化，以胞吞作用的方式進入細胞，通過膜融合，病毒的RNA被釋放到細胞質中，從而引發感染。被侵犯和破壞的細胞釋放潛在的危險信號，激活宿主的免疫反應，進一步誘發組織損傷。心肌細胞是SARS-CoV-2的潛在攻擊靶標，患者的心肌損傷標志物持續升高的同時通常伴有炎癥反應的增加，嚴重影響患者的預后，因此應盡早干預，防止心臟的進一步損傷。

ACE2作為SARS-CoV-2感染細胞的受體，同時也是腎素-血管緊張素系統（RAS）的重要調控因子。ACE2能夠將AngII水解成Ang 1-7，后者作用于Mas受體，發揮拮抗Ang II/AT1R的效應，如降低血壓，舒張血管，抑制炎癥和氧化應激等。SARS-CoV-2的感染引起ACE2的降低，使RAS系統的平衡向AngII/AT1R偏移，促進組織損傷。盡管目前并沒有確切的證據評估，RAS系統抑制劑，如ACEIs/ARBs類藥物對COVID-19患者的利弊，多數醫療組織推薦具有ACEIs/ARBs用藥指征的患者繼續使用該類藥物。事實上，本團隊的大樣本臨床研究證實，對于有用藥指征的COVID-19患者（如高血壓），ACEIs/ARBs的使用益處大于風險。

SARS-CoV-2感染和免疫系統

目前關于SARS-CoV-2感染所引起的免疫反應的分析相對比較局限。研究發現，80%的危重癥患者出現淋巴細胞減少，淋巴細胞的比例可作為病情嚴重程度的評價指標。在對COVID-19死亡患者的分析中，最顯著的發現是外周CD4+和CD8+T淋巴細胞，以及肺組織中的單核細胞和巨噬細胞均明顯降低。除了低淋巴細胞血癥，COVID-19患者，尤其是預后較差的患者，往往伴有IL-1β，IL-6水平的升高，引起細胞因子風暴和炎癥反應的失控。面對伴有免疫調控紊亂的患者，如實驗室檢查提示低淋巴細胞血癥，炎癥標志物（CRP，IL-1β，IL-6等）升高，或其它器官損傷（c-TNT，BNP等）標志物上升，應緊密監測患者體征，糾正免疫平衡紊亂，盡早進行抗炎干預。